反反复复，新冠病毒生命力为什么如此“顽强”

2022-04-15 缘分 26703

病毒非结构性的蛋白质基因(ORFs等）比较稳定，很少突变。病毒非结构性的基因主要是刺激病毒酶（enzymes)的产生，病毒酶的功能是引导病毒的繁殖，行使病毒对人破坏的毒性。假如病毒丧失了制造非结构性的蛋白质，病毒就将失去了宅的毒性，也失去了生存的能力。

D：突变病毒的替换 Replacement of Mutant Viruses

新冠肺炎病毒自从在2019年底在中国武汉被发现以来，病毒的基因就已经过了上百上千次的突变；大部分的突变没有明显的改变病毒的毒性，对人并不会有什么大的影响，可是近二十个月内，先后有数次（大约有十次）的突变对人类产生比较显著的伤害。新冠病毒最早期的突变是发生在2019年底至2020年初，中国病毒学家发现到最初传播的新冠病是“S”病毒，S是组成病毒22种氨基酸一，称“Serine，S ”的氨基酸。S氨基酸是座落在新冠肺炎病毒基因的末端（ORF 8)段，病毒在人体内生长复制时出了差错，S氨基酸被“L ”氨基酸取代了，只是一个氨基酸的差异，病毒就产生了突变，分出了 “L ”毒株。S与L两毒株同时在中国传播。比较上L病毒的感染力与致病力比S强得多；L与S两病毒都能在人与人之间同时的感染。L病毒的传染速度快，患者由轻微的症状可以很快的恶化造成肺炎甚至死亡。当时虽然还设有完成疫苗的研制，为了避免疫情的恶化，中国官方即采取严厉的公共卫生管制措施，很快的，恶劣的L病毒即被控制了下来，L病毒也就慢慢的消失了。

2020年初流行于中国的新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2)几乎只有原始的新冠肺炎病毒D614品种，与此同时(或之前), D614新冠肺炎病毒也在欧美蔓延。在欧美由于没有严格的社会管制措施，D614病毒产生了突变，突变的地方是座落于病毒S蛋白质基因的614的部位，在614 原有的D氨基酸被G氨基酸取代。由于G氨基酸的介入，G氨基酸松弛了（Loosen The S protein)病毒S蛋白质的结构，使病毒更容易和人细胞的接受体（ACE2 ）结合，增加病毒的感染力（下图)。

图片8: Nature网络图片。图片显示，病毒在S蛋白氨基酸614部位的D氨基酸被G氨基酸取代后，病毒对人的感染力即加倍的増加。

G614变种实际上是在2020年1月中就开始在欧洲/英国流行，当时G614是占总体疫情的5%左右，95%的疫情是因D614的感染所造成的。由于G 614变种的传播力强，在六个星期内，似乎60%的英国疫情都是因为G614的感染而形成的。到了2020年6月中，D614被突変的毒株G614取代了，清一色的疫情都是因G614的感染而造成的(图片9)。

图片9：网络图片。

2020年12月，英国又出现了一新突变，这突变是发生在英国东南部，G614病毒突变成B.1.1.7.，也称为Alpha variant病毒。Alpha病毒最主要的突变是N501Y的突变，N501Y指的是病毒S蛋白质在RBM地区的501部位，原本的N氨基酸被Y氨基酸取代。N氨基酸与人的ACE-2本来是有少许互相排斥的作用，现被Y氨基酸取代，而Y氨基酸与人的ACE-2接受体是比较亲密些，增加病毒S蛋白与ACE-2接合的力度，促使Alpha变种有高出70%的感染力。

除了N501Y突变之外，Alpha病毒也保留了G614部位的突变。此外Alpha病毒S蛋白的其他部位也有突变，该包括P681H。P618H的突变改变病毒S蛋白质的结构，提高病毒与细胞结合的适应度，帮助病毒更容易渗透入人细胞。Alpha的突变中也包括删除两处基因的氨基酸，H69/V70和部分在ORF1b氨基酸的删除，这部分基因的删除，能帮助病毒逃避人抗体的攻击及脱离被细胞免疫CTL的毁灭。

由于全球全面接种疫苗尚未到位，新冠病毒的突变加据感染力的新变种处处可见，可是病毒的突变也不一定全是坏事。

新加坡的良性新冠肺炎病毒 Benign SARS-2 in Singapore

图片10：网络图片：SARS-CoV2的RNA基因组合图。变种病毒的基因在非结构性基因ORF7b - ORF8部位，缺少了382个核酸发表在Lancet, August 18 2020, B. E. Young et al等科学家发现有一突变毒株(382 NTs deletion at ORF7b-ORF8)出现在新加坡：Young et.al.在2020年1月22日到3月21日期间，从七所医院总共收集了278名新冠肺炎病毒的病患者的资料，观察他们的病例时发现到有92名(72%)患者中的肺炎病症，是由原本病毒株（Wild-type, SARS-2，D614)的感染所造成的；29名（22%）是受到变种病毒的感染，这变种病毒的基因在ORF7b - ORF8部位之间缺少了382个核酸（见上图右上角，382 Nucleotides missing)。另外10名病患（8%）体内的病毒，有原始与突变的两种病毒（混合感染？），但再做进一步的探索，发现到这10名患者体内原本的病毒，也逐渐被变种病毒取代。变种病毒的感染症状都是比较温和，病症轻微不必住院治疗，而且很快痊愈。从他们的观察报告可以推测，病毒基因的ORF8片段可能是含有对人类非常不利的基因，当这些基因表达时，会引起患者炎性细胞因子的增生(Inflammatory Cytokines Secretion ), 过多炎性细胞分孑（TNF, IL-6, IL-17)的分泌,会形成了致命的细胞分子风暴（Cytokines storms)。炎性的细胞因子，对人体内表层细胞，尤其是肺部呼吸细胞的破坏性是非常大的。而在突变的病毒，在其ORF7-8中欠缺了382个核酸，此种的突变反而是好的，此突变品种是可考虑做为灭毒疫苗的好毒株。许多现象显示，取代英国Alpha的病毒是印度超恶劣的Delta病毒株。

图片11：网络图片根据英国的数据，印度Delta病毒的感染率比起英国Alpha病毒感染率增加了七至十倍，病毒在人体内的生长率可比原本病毒高出1000倍。在英国(2021年2月) Delta病毒大约在两个月内（4月中至6月)就取代了Alpha病毒对人类的感染（图）。比起当初的疫情(2020年2月 )， G614病毒则经过四到五个月的时间才完全的取代D614病毒(图)。可见Delta病毒的传播速度比G614强得多。组成病毒S蛋白质里面的氨基酸产生重要改变时，新的变种病毒便会产生。自从2020年疫情开始以来，似乎每两个月就会有新的变种出现（图片12)。