反反复复，新冠病毒生命力为什么如此“顽强”

图片12：网络图片。近20个月的疫情中新冠病毒至少有超过10次重要的突变。突变的部位主要是在病毒的S蛋白。尤其是发生在S蛋白RBD及RBM的部位。 在所知的变种病毒: Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon, Delta+，lota. Lambda等等变种病毒，印度的Delta突种是极度恶劣的。Delta是在许多突变病毒突变中的再突变，Delta病毒最首要的突变是发生在最敏感与ACE-2接合的S蛋白主区RBM。在这主区有两个部位的突变，L452R及E484Q。L452R是Delta病毒特有的突变，另一突变E484Q，是在其他突变病毒（包括南非Beta，巴西Gamma，美国纽约B.1.512）E484K突变中的突变成E484Q。

图片13：网络图片。印度的Delta病毒在RBM部位有两大突变（L452R及E484Q), E484Q的突变，是巴西Gamma及南非Bata E484K的突变中的突变。 由此可见印度Delta病毒具有顽强的侵袭力。近日Delta又增加了另一旁支Delta Plus。Delta Plus是在Delta所有的突变的基础上再增加另一突变K417N。这一突变与来自尼泊尔的新冠病毒有一定的关系。是否会更加强病毒的感染性，或者能更容易逃避人体免疫系统的管制，目前还在探索中。 E：疫苗的研发与免疫反应 Vaccines Development and Immunity 正当中国武汉病毒实验室，检验出新冠肺炎病毒时，在第一时间即将病毒完整RNA基因组合与结构图公布于世；美国NIH便即时的根据新冠病毒基因的排列图，人工设计了能在人体内表达病毒S蛋白的疫苗，这就是新冠肺炎病毒Moderna制作的mRNA疫苗。在很短的时间（10个月）几乎完成了第三期疫苗的安全性及有效性的临床试验，被FDA批准应急使用。与此同吋，德国的Bio-N-Tech (mRNA)，英国的Astra-Zeneca，罗斯的Sputnik，美国的Johnson and Johnson也先后分别研制了mRNA或者以腺病毒为载体的重组DNA疫苗（Adenovirus DNA recombinant vaccine)。无论是mRNA或者是以rDNA做基础的疫苗，都是以表达病毒的S蛋白的疫苗。而在中国制造的灭活疫苗就有不一样（Inactivated vaccine)，灭活疫苗的成分除了与mRNA, rDNA一样的能表达病毒的S蛋白之外，灭活疫苗还包括病毒其他结构性的蛋白质；E、M和N蛋白，也包括了非结构性的病毒蛋白(见图，ORFs)。 自然界中，新冠肺炎病毒减染人类时，病毒是依赖其S 蛋白附属到人的呼吸道表面细胞的接受体（ACE-2)再进入人的细胞内，完成对人的感染。 为了防止病毒的感染，由灭活疫苗产生的的抗体只要能抑制病毒的S蛋白，阻止病毒接合到人的ACE-2接受体，必然可以预防病毒的感染。利用病毒S蛋白的代码(mRNA 或者rDNA )编制成疫苗注射入人体内，是让人的细胞根据病毒代码的信息，制造出类似病毒但没有毒性的S蛋白质。这种没有毒性的S蛋白质能引导人的免疫系统，制造专一对抗病毒的抗体及对病毒有毒性的T淋巴细胞（CTL)。 人的免疫反应有先天性免疫及后天性的适应性免疫(Innate and Adaptive immunities )反应。通过注射疫苗，引起的免疫反应是后天适应性的免疫反应。 适应性免疫Adaptive immunity又分为两种： 体液免疫反应（Humoral immune response)和 细胞免疫反应（Cellular Immune response)。 病毒侵袭时，人的体液免疫（Humoral immunity)和细胞免疫(Cellular Immunity)，分工合作的来对抗病毒的侵害。 1、体液反应主要的特点是产生抗体(Specific Antibodies)。让这些抗体包围住病毒的S蛋白，中和了病毒，阻止病毒接触到表皮细胞的ACE-2接受体，预防了感染(下图)。

图片14：网络图片。对抗病毒S蛋白的抗体，包围住病毒的S蛋白，阻止S蛋白接合到人的ACE-2接受体。抗体结合上了病毒RBD (右上）即能中和了病毒。抗体结合上了S蛋白的NTD(左上)。NTD的氨基酸结构形式是与所有冠状病毒共享的。抗休对抗S蛋白的S2 (左下)，可以阻止病毒溶解人的细胞膜。 2、疫苗也引起人的“细胞免疫”反应，（Cellular Immune response)。细胞免疫主要的是激活人体的CD8淋巴细胞，让它扩张形成了“有细胞毒性的淋巴细胞” (Cytotoxic T Lymphocyte) CTL也称作T Killer cell，主要的功能是消灭及清理已被病毒感染的细胞，阻止病毒产生病变造成疾病的恶化(下图)。

图片15：图片显示被病毒感染的细胞(左）通过自身的MHC1表达病毒正在复制中的任何蛋白质到细胞表面时,T-Killer CTL便即刻的扣住MHC-1中的病毒蛋白，随后便分泌醇素（中）在细胞膜上击洞，同时由洞口注射毒液Granzyme。Granzyme将细胞核中的DNA切碎（Apoptosis)，消灭被病毒感染的细胞（右)。源自Pearson Education Inc. Publishing as Pearson, Benjamin, Cummings. 接受核酸疫苗mRNA疫苗，或rDNA疫苗，或灭活疫苗的接种，这三种疫苗自然的会引导人的免疫系统产生对抗病毒S蛋白的抗体及CTL，专一杀灭表达S蛋白的被感染的细胞。可是，当病毒感染的细胞，表达在细胞膜上的不是S蛋白，而是病毒的其他结构性蛋白或者非结构性的蛋白（来自ORFs的蛋白质),在此情形下，能杀灭被病毒感染的细胞的CTL只能是来自接受灭活疫苗的接种者，因为灭活疫苗的成分除了含有有S蛋白之外，也包含了病毒其他结构性蛋白及非结构性的蛋白质。灭活疫苗引起的免疫反应是多样化的，对人体的保护面更全面。 F：突变对疫苗的影响 Mutation and Vaccine Efficacy 目前世界卫生组织认可的所有疫苗都是以D614病毒刺突S蛋白氨基酸排列顺序为标准，由疫苗产生的体液免疫（抗体）和细胞免疫，都只认识原本D614病毒的S蛋白质的结构。病毒突变后改变了原来病毒S蛋白质的结构，或者改变了氨基酸的排列顺序，多少都会影响由原来疫苗产生抗病毒的抗体及CTL的效力。 可是实际的情形并非完全如此：病毒的S蛋白是由1282个氨基酸组成，其中主要的有72个座落在RBM的氨基酸。72个氨基酸是可以引起12个重要抗体(中和性抗体（Neutralizing antibodies)的产生。恶劣的Delta变种在RBM部位有两个氨基酸的改变，这对疫苗产生有中和效力的抗体的影响大约是17%左右。可是疫苗引起的CTL，其功能则不会因为突変病毒的感染有显著的改变。CTL对抗的不只是座落在RBD包括RBM的氨基酸，而是病毒整体S蛋白的1282个氨基酸构成的257抗原决定簇（257 epitopes ),病毒少于10个氨基酸的突变，对CTL的影响就起不了多大的作用。世卫组织也认可由中国生产的灭活疫苗，由灭活疫苗引起的体液免疫的抗体与细胞免疫反应的CTL，都能更全面性的对抗新冠肺炎病毒。 G：自然免疫 Natural Immunity 普通的冠状病毒对人类的健康是没有显著的威胁的。因为普通冠状病毒与普通流行性感冒病毒的感染症状类似；流鼻涕，打喷嚏，发微烧，咳嗽，数日内也就复原了。普通冠状病毒致病率底，平时人们也没有察觉到它们的存在。实际上冠状病毒在人类社会可能是有千年甚至万年的历史了。只是到了近代，有了细胞培养技术及器官培养技术的应用，再加上快速的核酸检测方法，许多以往不为人知的普通冠状病毒包括近期三种非常恶性的肺炎冠状病毒才渐渐地露面于世。那些能够感染人类的七种冠状病毒，其中四种是比较良性，也很普遍的流行于人类社会。据调查，似乎每一个人一生中都会有被其中任何一品种感染。这些病毒与病毒之间，它们基因的结构非常相似，它们与其他比较恶性冠状病毒(包括SARS-CoV-2)的基因也约有60%至85%类似之处。故此当人受到任何七种病毒的感染，人体产生的免疫反应都会在某种程度上起交叉保护作用的。 免疫系统中的体液免疫与细胞免疫，对人体有不同的保护功能与保护力度；体液免疫（抗体）主要的功能是预防病毒的感染。抗体是通过和病毒表面的S蛋白结合，中和了病毒，阻止病毒附属到人体细胞，防止病毒渗入细胞。细胞免疫产生的有CD4及CD8两种不同功能细胞：CD8细胞(也称为CTL)主要的功能是辨认及杀灭己被病毒感染的细胞。CD4的功能是分泌不同的细胞因子，通过细胞因子协调体液免疫及细胞免疫功能（图片16)。

图片16：源自 international autoimmune encephalitis society。人的免疫系统主要分为B淋巴系统与T淋巴系统。当B淋细胞（右边）受到抗原的剌激时，B淋巴球即变化成Plasma细胞，由此产生抗体。T淋巴系统可分化出CD8 CTL细胞，CTL可以直接杀死被病毒感染的细胞。T淋巴系统也分化出CD4淋巴细胞，CD4淋巴细胞分泌两种Th-1与Th-2协调免疫功能的细胞因子，Th-1协调CTL功能，Th-2协调B细胞的抗体功能。 受到病毒感染后，免疫系统都会有“记忆性的免疫细胞”（Memory B and Memory T lymphocytes)的产生。病愈后，MB和MT细胞还会遗留在免疫系统内。遗留在体内的MB和MT淋巴细胞是有不同的寿命；以2003年的SARS-1病毒为例，SARS-1的MB细胞寿命比较短，可是MT细胞的寿命可达到12年以上。 人若再次的受到同样的病毒或者相似的病毒感染时，MB和MT都会分别被激活，同时也会大量的繁殖。激活了的MB会转变为血浆细胞(Plasma cell), 产生许多抗体（图片16)。被激活了的MT也会大量的繁殖，生产出CD8 CTL (killer T)及CD4 T helper淋巴细胞（图片16)。 但是新冠肺炎病毒的感染，尤其是感染力很强的变种病毒（比如Alpha病毒与Delta病毒）都是由上呼吸器官开始，抗体（包括由接种目前的疫苗产生的抗体）及CTL在上呼吸道的防疫功能是非常衰弱的，不能控制病毒在上呼吸器官的感染及产生病变。只有当病毒往下呼吸道蔓延时，疫苗产生的抗体及CTL才能发挥作用，才能阻止病毒对下呼吸道的侵害及造成病变。这就说明了为何新冠病毒在上呼吸道的感染力随着突变越来越强，但是当病毒到下呼吸道，因为有了接种疫苗引起的抗体及CTL的保护，病毒的毒性就起不了作用了。 G1：现有的自然免疫 Existing Natural Immunity 近期科学家Alba Grifoni et al等人，研讨新冠肺炎病患者和健康人群免疫系统中的MT (对抗新冠肺炎病毒的记忆性丅细胞）含量，他们发现到受新冠肺炎病毒感染后，100%的患者血液中含有大量的MT (对抗病毒的记忆性丅细胞)，同时他们也很惊奇的发现到有40%至60%的普通人（没有受过新冠肺炎病毒的感染者）也含有抗新冠病毒的MT存在。这说明，普通人群可能是经常有接触到普通感冒的冠状病毒的感染，体内已经培养出许多能对抗新冠肺炎病毒的MT，MT随时都能保护普通人群不受到病毒严重的伤害。类似的现象也在纽约观察到；有40%的普通民众有对抗病毒的MT细胞存在。连续的，约有34%, 28%及50%的普通人群，在德国、荷兰及新加坡也有对抗新冠病毒的MT细胞的存在。 在新加坡，有一半的普通民众都含有对抗冠状病毒的“记忆性免疫细胞（MT)，现再加上积极的接种疫苗，新冠肺炎病毒的感染是不可怕的。 在“记忆性免疫细胞”的监控下，只有那些产生轻微及温和病变的病毒，与人类共存的可能性比较高，因为这些病毒没有进一步侵入人的下呼吸器官，即离开了人体再传播，对人类没有大害。只是那些比较恶性的病种，当它们还在人细胞内没有成形前，即会被MT激活的CTL毁灭掉。 在自然界的选择与演化中，人类能具有非常珍贵的免疫系统；平时只要维持免疫功能的完整，人类必会击败所有病毒的侵害。恶劣致病的病毒必将自行消亡，只有温柔的病毒才能与人类共存。 H：人与病毒共生存的可能性Coexisting with SARS-CoV-2 在七种感染人的冠状病毒中，三种非常恶性，能感染下呼吸道器官（图片4）造成严重肺炎及致命的疾病，新冠肺炎病毒就是其中之一。可是新冠肺炎病毒与其他两种恶劣的冠状病毒（SARS-1及MERS）有很大的不同点：新冠肺炎病毒突变得很快，似乎每一突变，病毒的感染力又增长到另一高坡。但是病毒的毒性相对上是保持不变，甚至反而有所下降，致死比率都是保持在2%左右。 若仔细的观察SARS与MARS两种恶性病毒，它们的感染力相对上比较新冠病毒弱，可是造成严重肺炎及死亡率就很高；是13%及32%。SARS与MERS在疫情过后，似乎也就无声无息再也不出现了。新冠肺炎病毒则随着病毒的传播与繁殖，不断的产生突变，其感染力是每一突变比另一突变越来越强烈。可是因为其感染，造成重症及死亡的百分比一般上还是保持不変(2%)。虽然现在有了全面性的接种疫苗，变种病毒的感染性还是很高，但是新冠病毒造成与接种疫苗者有关的死亡率似乎等于零。从种种现象来推测，新冠肺炎病毒的未来，不大可能会与SARS和MERS一样一去不返。在没有监控的情况下，新冠肺炎病毒还会继续的突变，继续的感染人类，但是因为人们接种疫苗的普遍化，再加上自然免疫(尤其是细胞免疫）的提高，新冠肺炎病毒很难有可能感染到下呼吸道器官（图片4），它将会与其他4种温性的冠状病毒相似，以感染人的上呼吸道器官为主，成为普通感冒病毒之一。 结语 历史经验告诉我们，人类文明社会的发展，从来都不是一帆风顺的。自古以来，人类经历了许多瘟疫，淘汰了无数生命。每一次瘟疫都对人类的生命、健康、财物，以及社会经济造成巨大的威胁和破坏。 但值得庆幸的是，人毕竟是“万物之灵”，坚毅不屈，每当瘟疫降临，都会从惨痛教训中得到启发，从而增长智慧。人总会不断研制和开发对抗瘟疫的抗生素、药物和疫苗，战胜并预防瘟疫的重新出现。 眼前全球疫情仍然严峻，然而，基于以下情况： 1、新的以保护上呼吸道为主的鼻腔粘膜疫苗(Intranasal Mucosal Vaccine)，已成功研发； 2、现有mRNA疫苗、rDNA疫苗，以及灭活疫苗都在不断的改进； 3、中国成功研发另一款新的mRNA疫苗，只需保存在摄氏2至8度，具有对抗新冠病毒导致死亡的功效，现已进入第三期临床试验。 4、美国大药厂Merck推出一款口服新药Molnupiravir，能有效杀死早中期患者体内的新冠病毒，目前处于第二期临床试验之中，深受美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）的重视。 疫苗的改进，新疫苗和新药的推出，给我们以信心，乌云终将散去，世界必定重现光明。 （稿件内容及作者观点仅代表个人，不代表本媒体立场，文责自负）

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